PRIMERA PARTE: ¡UN BOTE A LA DERIVA!
Por: Esteban Morales van Kwartel
INTRODUCCIÓN
En este primer artículo trataremos de relacionar debidamente los temas de la inmunidad, enfermedades crónicas no transmisibles (ECNT) y la COVID-19. Para esto, debemos remitirnos brevemente al tema de las especies reactivas de oxígeno (EROS). A su vez, es necesario revisar brevemente dos temas; el primero, es sobre el oxígeno. Este, no solo se requiere en la respiración; sino que hay muchas enzimas que también lo utilizan para el desencadenamiento de muchas reacciones fisiológicas, unas de las cuales son anaeróbicas (o más bien con menos cantidad de oxígeno)[1], produciéndose gran cantidad de productos intermedios. Además, el oxígeno juega un papel fundamental en la química de los radicales libres, que es parte esencial del metabolismo celular. La toxicidad del oxígeno se puede explicar por la formación de estas substancias intermedias, las especies reactivas de oxígeno (ERO), que, fundamentalmente, son: (a) las que se producen por la ruptura o la excitación del oxígeno (oxígeno atómico, ozono y el oxígeno singulete) y (b) las parcialmente reducidas (anión superóxido, peróxido de hidrógeno y radical hidroxilo. El otro tema, es sobre el metabolismo; este, es una condición esencial para la vida. En los seres vivos las reacciones que capturan energía o que liberan energía, son reacciones de oxidación-reducción. En el transporte de electrones que tienen lugar en estas reacciones, tienen un papel vital las coenzimas transportadoras de electrones tales como el NAD (dinucleótido nicotinamida adenina), en su forma oxidada y el NADH, en su forma reducida; tenemos también el nicotinamida adenina dinucleótido fosfato (NADP) y dinucleótido de flavina y adenina (FAD). La energía liberada en las oxidaciones debe ser manejada de una manera gradual para que sea aprovechada apropiadamente, que generen reacciones secuenciales y que se eviten reacciones explosivas. En este proceso, la molécula que actúa como intermediaria energética es el ATP (adenosín trifosfato) la que en este proceso gradual energético se encuentra en equilibrio con el ADP (adenosín difosfato) y el AMP (adenosín monofosfato)[2] .
ESPECIES REACTIVAS DE OXIGENO
Los radicales libres se forman, entonces, dentro del mecanismo general del metabolismo; en donde, mediante la mediación del oxígeno, se da lugar a la formación concreta y específica de estos radicales conocidos como especies reactivas de oxígeno. Estos son, entonces, productos de la reducción incompleta del oxígeno, y son especies enemigas y aliadas al mismo tiempo, como veremos adelante. En un afán de recurrir a una concepción más institucionalizada del término “especies reactivas de oxígeno” hemos recurrido al glosario de términos de la FIBAO (Fundación Pública Andaluza para la Investigación Biosanitaria en Andalucía Oriental-Alejandro Otero) quien las define de la siguiente manera: Las especies reactivas de oxígeno (ERO) son un conjunto de moléculas reactivas producidas en algunos procesos metabólicos en los que participa el oxígeno. Las ERO son moléculas muy reactivas entre las que se encuentran los iones de oxígeno, los radicales libres y los peróxidos. Su gran reactividad se debe a que poseen electrones desapareados que les hace reaccionar con otras moléculas orgánicas en procesos de óxido-reducción[3]”
EFECTOS BENEFICIOSOS DE LAS ESPECIES REACTIVAS DE OXIGENO.
El metabolismo representa un activo proceso finamente regulado por enzimas, con múltiples transformaciones y producción de gran cantidad de moléculas y diferentes compuestos que permiten la vida; algunas de esas moléculas, como dijimos, producidas como parte de dicho proceso, son las ERO. Cuando todo funciona de manera íntegra y balanceada, no se dan consecuencias negativas para el organismo, fuera de los procesos normales de desgaste de las células. Todo el proceso está graduado por la homeostasis que permite mantener una condición interna estable compensando los cambios en su entorno mediante el intercambio regulado de materia y energía con el exterior. Esto hace posible que haya un equilibrio dinámico gracias a una red de sistemas de control realimentados que constituyen los mecanismos de autorregulación de los seres vivos. El estado de óxido – reducción de la célula está determinado, entonces, por la existencia de un equilibrio entre las contrapartes oxidadas y reducidas de los distintos compuestos biológicos presentes en ella, principalmente de aquellos que se encuentran en mayor proporción. El organismo produce, de manera natural, estos reguladores, que, en este caso, son los antioxidantes. De estas ERO producidas, algunas cumplen funciones adicionales, beneficiosas, como veremos adelante y otras son eliminadas, destruidas, o desactivadas. Uno de estos procesos reguladores más importantes, que ha sido motivo de muchos estudios en los años recientes, es el tripéptido glutation (GSH, g-L-glutamil-L-cisteinil-glicina) este se considera un regulador homeostático del estado de óxido- reducción celular[4]. El glutatión tiene también una acción detoxificadora de drogas y xenobióticos[5] conjugándose con el glutatión. Dado que muchos de estos compuestos son, en esencia, oxidantes, sitúa también a este compuesto como un antioxidante natural. Además, diferentes tipos de glutatión S transferasas tienen la habilidad de actuar como peroxidasas reduciendo a los hidroperóxidos[6].
Aparte de los mecanismos homeostáticos normales del organismo humano, de los que hemos anotado algunos de los más importantes, podemos mencionar que el mismo proceso de formación de estas substancias reactivas, siempre que se efectúe dentro del balance normal, homeostático del organismo, representan, muchas veces, mecanismos de defensa ante agresiones o situaciones de riesgo que presenta nuestro organismo frente a ciertos eventos externos e internos. Así, tenemos, por ejemplo, que los procesos de irradiación tópica de tejidos tumorales pre expuestos a sensibilizadores, permite la destrucción de estos tejidos tumorales, merced a la producción que se genera, ante esta acción, de oxígeno singlete (1O2), el cual, por producción fotodinámica, genera la necrosis de estos tejidos. Se ha demostrado que el 1O2 es un mediador de los efectos citotóxicos inducidos por la radiación UVA, produciendo activación de factores de transcripción en forma de cascada, que lleva a la apoptosis o a la recuperación de la célula, dependiendo del estado inicial de la misma[7]. Sobre esta misma molécula (oxígeno singlete) podemos agregar también que la formación de este es también llevada a cabo por fagocitos (por ejemplo los monocitos y macrófagos), a través del proceso de activación inmunológico del organismo, que se estimula ante el riesgo o la existencia de daño a las células, tales como, por ejemplo, la inhalación o consumo de compuestos tóxicos y/o colonización de agentes infecciosos; esto se realiza mediante la liberación de enzimas tales como proteasas y ERO para combatir este daño[8].
Otro ejemplo, sería, esta vez con la acción del anión superóxido; este, en experimentos realizados in vivo, se ha observado que participa en la descarga respiratoria (aumento súbito del consumo de oxígeno) de las células fagocíticas, las cuales se activan ante el contacto con partículas extrañas en los eventos inmunológicos. Este mecanismo se realiza a través de la activación del complejo enzimático NADPH oxidasa, que se encuentra localizado en la membrana citoplasmática[9]; la activación de este complejo produce la reducción de la molécula de oxígeno triplete (fundamental) generando al superóxido, que, como hemos dicho, es una molécula de alta toxicidad a las células de nuestro organismo, pero, que en este caso, realiza la función noble de protección al organismo humano, al desencadenar la respuesta inmunológica mencionada. El O2 fue reconocido como parte del mecanismo homeostático de regulación de la presión arterial, al observarse que la inyección intravenosa de superóxido dismutasa (SOD) produce una disminución de la presión arterial[10].
Hemos querido, a propósito, hacer una correlación entre el proceso metabólico normal de nuestro organismo, con la formación de estas substancias conocidas como sustancias reactivas de oxígeno, para ilustrar debidamente el punto que queremos enfatizar, que es el hecho de que, en nuestra consideración, estas moléculas no son, en sí, las villanas por excelencia, sino más bien, producto de una serie de reacciones fisiológicas normales, esenciales para la vida; de manera que, algo producido por nuestro organismo, no puede ser, en esencia, malo. Más bien, es el rompimiento del proceso homeostático el que produce los trastornos conocidos como ESTRES OXIDATIVO. El estrés oxidativo es, entonces, un estado de la célula en la cual se encuentra alterada la homeostasis óxido-reducción intracelular, es decir el balance entre pro-oxidantes y antioxidantes. Dado que las ERO, como explicamos, son substancias pro-oxidantes, se puede colegir, entonces, que este desbalance se puede producir como consecuencia de una excesiva producción de ERO, pero, además, atendiendo a consideraciones de proporcionalidad, por disminución de las substancias antioxidantes (podrían ocurrir ambas cosas juntas); esto último se puede dar, ya sea por deficiencia en los mecanismos de anti oxidación, por fallas en el sistema de reparación, o por la presencia de algunas enfermedades. Nosotros queremos agregar aquí, e incorporar en el concepto de “estrés oxidativo”, el exceso en el ingreso de alimentos con una potencial carga oxidativa, pero también el deficiente suplido de nutrientes del exterior; ya sea en cantidad o en calidad. En nuestra observación personal, tanto como médico en nuestra práctica clínica y como salubrista, hemos visto, a lo largo de tantos años, el consumo de alimentos tan irresponsable y absurdamente abundante en compuestos dañinos, que en la época “moderna”, no nos cabe la menor duda que este es un factor importante en el “daño” del mecanismo fisiológico de regulación y reparación del organismo.
DEFINICION Y MECANISMO GENERAL DEL ESTRÉS OXIDATIVO
H. Sies,[11] en 1985 propuso el concepto de estrés oxidativo: Aumento de oxidantes o disminución de antioxidantes, lo cual produce un desbalance; esto, en comparación, con la situación definida como normal. El concepto comienza a ser delimitado a partir de la idea de estrés del “síndrome de adaptación fisiológico” de Seyle y lo que había afirmado Gershman en cuanto al daño tisular producido por la hiperoxia y la disminución de antioxidantes. De acuerdo con el autor citado, todos estos conceptos abrieron la puerta para la suplementación con compuestos y vitaminas antioxidantes como medidas de intervención.
Esta es una puerta, sin embargo, que ya había sido abierta por Galeno y los autores de la época que, de una manera intuitiva, instruye a los ciudadanos medidas alimentarias y demás comportamientos saludables. Este camino a la medicina preventiva, iniciado ya desde Galeno, y mucho antes, adquiere un cariz científico, basado en evidencia fuerte, que le imprimen los autores modernos. Esto le abre las puertas a una nueva medicina preventiva, abriéndole perspectivas científicas, de investigación y de intervención inimaginables, lo cual la sitúa como la medicina actual y del futuro. Una vez dadas las condiciones, citadas arriba, se llega a daños de las macromoléculas por el rompimiento o modificación de su estructura, trayendo como consecuencia una alteración en la función o incluso, la muerte de la célula. Este rompimiento de la regulación causa, entonces, que aumenten, de manera anómala, las substancias que, producen daño al tomar electrones de los lípidos y proteínas de la membrana celular incapacitándolas a tal grado que no pueden cumplir sus funciones como el intercambio de nutrientes y el descarte de materiales de desecho celular afectando grandemente el proceso de regeneración y reproducción celular[12]. El otro daño, de consecuencias devastadoras se da en el interior de las células donde los radicales libres atacan el DNA impidiendo la reproducción celular o generando células mutantes anómalas o, si esto ocurre en las células reproductivas, se producen alteraciones que se transmiten a subsiguientes individuos. Este daño, que ocurre en otro tipo de células, solo afecta a la progenie de esas células en el organismo original[13].
Habíamos mencionado que uno de los mecanismos de regulación del equilibrio óxido reducción que se encuentra en estudio es el regulado por el glutatión; Este mecanismo tiene éxito en la medida en que predomine la forma reducida del GSH sobre la forma oxidada del mismo (GSSG), pero un ligero desplazamiento del equilibrio hacia la forma oxidada afecta drásticamente el estado de óxido-reducción general, debido a su participación en muchos equilibrios de óxido reducción acoplados[14]. En particular, esto es crítico para la regulación (prendido o apagado) de algunos factores de transcripción[15], cuya actividad depende del estado de óxido-reducción en el que se encuentren. Una de las cosas que son transmitidas a través de este mecanismo es la orden para generar la apoptosis programada de la célula correspondiente; cuando se daña el ADN relacionado con la transcripción de dicha orden, la célula no muere, sino que se prolifera anormalmente dando lugar al cáncer[16].
FORMAS DE ESTRÉS OXIDATIVO
Estrés oxidativo postprandial
El “estado postprandial” constituye una porción importante de hoy en día en las sociedades industrializadas; en este “estado”, los ácidos grasos insaturados se incorporan a las lipoproteínas de baja densidad (LDL) y son fácilmente sujetos al proceso de oxidación, transformando estos LDL oxidados en factores de aterogénesis. Los lípidos hidroperóxidos que ya se encuentran presentes en la dieta, al ser absorbidos, contribuyen grandemente a esta carga pro oxidante[17]. Se ha comprobado que las lipoproteínas producidas en este proceso tienen un papel fundamental en el desarrollo de ateroesclerosis, pero el mecanismo por el que esto ocurre no se encuentra muy claro. Sin embargo, se ha creado la hipótesis de la existencia de una relación patológica con una disfunción endotelial que parece ser generada por un estrés oxidativo con la consiguiente producción patológica de pro oxidantes; esto, sin embargo, necesita ser corroborado con más evidencia[18]. Esta disfunción endotelial asociada con una dieta alta en grasas se ha visto disminuida, en asociación con una disponibilidad disminuida del ácido nítrico, que tiene un papel preponderante como vasodilatador. Existe la hipótesis que esto es debido quizás a un aumento en la transformación de este radical por los radicales libres de oxígeno producto del aumentado metabolismo de las grasas. Este estado disfuncional aparece antes de que se comiencen a dar los primeros cambios anatómicos que evidencian la aparición de la ateroesclerosis. Otra evidencia de esta relación es la observación de que la disminución del colesterol en el plasma sanguíneo se ve relacionada al mejoramiento de la función endotelial[19].
Algunos autores, han considerado a la hiperlipemia postprandial y el estrés oxidativo como “el eslabón perdido del síndrome metabólico”[20]. Estos autores han definido la hiperlipemia postprandial como una elevación de las concentraciones plasmáticas de triglicéridos tras la ingestión de grasa; en este excelente trabajo, describieron la relación entre síndrome metabólico y el estrés oxidativo. Esta relación la dieron a partir del incremento observado de especies reactivas de oxígeno en sujetos obesos, llevando a un deterioro de la producción de insulina y a un aumento de la producción de adipocinas. Otro elemento de fundamental importancia que destacan estos autores, para ilustrar esta relación, es la merma, en circunstancias de hipertrigliceridemia, hiperinsulinemia y resistencia a la insulina, de la concentración plasmática de antioxidantes y de lipoproteínas de alta densidad (HDL). Los autores citados, también destacan el hecho de que es precisamente en el estado postprandial que se da el incremento del estado oxidativo y la producción de citocinas.
En cuanto al daño mediado por los radicales libres, es posible que, cuando se disponga de métodos más precisos para la medición del estrés oxidativo, este se podrá utilizar en la práctica clínica como un factor de riesgo para determinadas patologías. Esto le abre las puertas de par en par a la medicina preventiva, prometiendo un futuro muy promisorio.
Por lo antes expresado, hemos querido exponer al estudiante a algunas de los trabajos que se han estado haciendo en los esfuerzos por establecer esta relación causa efecto entre ambas variables. Hacemos la salvedad, como lo hemos venido haciendo a lo largo de las diferentes secciones, que hay que ser muy cuidadoso, en cuanto al manejo de la información sobre este tema. Por esto, hemos querido hacer una minuciosa y cuidadosa revisión de la literatura sobre la relación de los agentes oxidantes con diferentes enfermedades; una revisión que no es, de ninguna manera, exhaustiva, puesto que la literatura es extensísima en esto; pero hemos querido exponer al estudiante a algunos trabajos serios que se han ido realizando y que me nos hemos permitido resumir en la tabla 1.
Tabla 1. Revisión de la literatura donde se describen los mecanismos del daño de algunas ECNT
Fuente: autor
Las enfermedades que hemos resumido aquí, junto con algunas otras, son verdaderas epidemias en muchos países, pero aquellas dos en las que nos vamos a concentrar a continuación, constituyen verdaderas pandemias de la actualidad. Estas, consideramos nosotros, en cuanto a daño individual, social y económico, son mucho más importantes que los daños producidos por la COVID-19, cuyo daño a nuestro mundo no ha sido ocasionado directamente por la infección por el virus, sino por el manejo distorsionado de la enfermedad por parte de los que supuestamente deben cuidar nuestra salud y bienestar, pero más importante aún es que, por acción u omisión, han intensificado el sufrimiento. Una de las principales omisiones ha sido la insuficiente atención a los factores que han ido deteriorando nuestro sistema nutricional e inmunológico, abriéndole las puertas a enfermedades que son la antesala de muchas otras enfermedades.
DIABETES MELLITUS Y OBESIDAD
Nos referiremos simultáneamente a estas dos entidades debido a la estrecha interacción entre ambas, sus mecanismos fisiopatológicos similares, sus orígenes causas y epidemiología similares, y por sus consecuencias y daños al sistema inmunológico similares. La prevalencia de obesidad en adultos, en los Estados Unidos, fue de 42.4% de 2017-2018; la prevalencia de obesidad severa, en el mismo período, en adultos de 40-59 años, fue de 11.5%, pero lo más preocupante es que la tendencia en la prevalencia de obesidad, de 1999 al 2018 fue en aumento, de 30.5% al 42.4% y la obesidad severa, de 4.7% a 9.2%[21]. La obesidad es un enorme problema de salud pública de gran preocupación y de creciente preocupación entre niños. De acuerdo con estudios realizados, y a pesar de ser subestimada debido a la dificultad de su medición en niños, la prevalencia ha ido en un dramático aumento a partir de los años ochenta[22]. En cuanto a la diabetes, en los Estados Unidos, 34.2 millones de personas tienen diabetes (10.5% de la población total); 88 millones de 18 años y más (34.5% de la población adulta) tienen prediabetes[23]. Ahora bien, la prevalencia de diabetes ha aumentado rápidamente en las últimas décadas, en los Estados Unidos. La proporción de adultos estadounidenses se incrementó más del doble entre 1990 y 2008; estudios realizados por algunos autores, lograron atribuir, estadísticamente, el 72% de este aumento en la diabetes a un aumento en la adiposidad[24], y cuyo mecanismo describimos en un párrafo anterior.
Sumando la diabetes, la obesidad, las enfermedades descritas en el cuadro anterior, y algunas otras enfermedades, podemos dibujar un cuadro más completo de las ECNT, cuyas cifras de mortalidad revelan el aumento de prevalencia de estas, no solo en los países desarrollados, sino en los menos desarrollados. Estas enfermedades son la principal causa de muerte a nivel mundial. La estadística más reciente indica que estas representaron el 68% de todas las muertes (año 2012). En Centroamérica y República Dominicana, estas representan el 72.4% de la mortalidad (año 2016)[25]. Podemos decir también, en cuanto a las ECNT, que el denominador común es la proliferación de efectos y reacciones INFLAMATORIAS. Esto último, más un mundo sufriendo activamente una pandemia de ECNT, como hemos ido demostrando, le presenta la mesa servida al SARS-CoV-2. Regresando a la obesidad y la diabetes, habíamos mencionado en un párrafo anterior, la estrecha relación de la hiperlipemia y el estrés oxidativo con el síndrome metabólico. Todas estas reacciones químicas del metabolismo, de oxidación reducción a las que nos referimos, realizadas en un perfecto equilibrio fisiológico, donde se producen diferentes compuestos y radicales libres, en donde se liberan citosinas y citoquinas, tienen como función mantener el funcionamiento normal y sano del individuo. Estas substancias, como ya describimos, participan también en la conservación y fortalecimiento del sistema inmune del organismo, cuya función es activarse en contra, tanto de propias células y elementos internos deteriorados que deben ser descartados, como de invasiones externas de elementos extraños como son los diferentes microrganismos. Sin embargo, este equilibrio es alterado por las enfermedades a las que nos hemos venido refiriendo, en un perfecto círculo vicioso: la disfunción producida por estas enfermedades permite la hiperproducción de algunas de estas substancias y al mismo tiempo la hiperproducción de estas o el ingreso de otras provenientes del exterior, o por ingreso deficiente de algunas otras substancias, generan estas enfermedades. A este círculo vicioso nos vamos a referir a continuación, relacionándolo con la enfermedad del COVID-19.
Con los mecanismos ya discutidos y la descripción hecha de este grupo de enfermedades (ECNT), podemos hacer una correlación de los siguientes 4 aspectos:
- Distorsiones en el suplido: deficiencias en el ingreso de vitaminas y antioxidantes; ingesta de alimentos proinflamatorios.
- Distorsiones en la homeostasis: presencia de enfermedades crónicas inflamatorias.
- Debilitamiento y/o destrucción del sistema inmunológico.
- Aparición de agresores físicos o biológicos externos: SARS-CoV-2, influenza, irradiaciones, etc.
Sobre estas relaciones profundizaremos en la segunda parte de este trabajo.
El último factor no es el más importante, pues siempre habrá un virus, bacteria u otros agresores físicos o biológicos que querrán hacernos daño. Pero este es de quien se habla, se enfatiza, y al mismo tiempo, se altera la dirección de la salud pública, la cual aparece ahora como ¡UN BOTE A LA DERIVA!
REFERENCIAS
[1] Juan Manuel Velasco y col. Biología 2º Bachillerato. Editex. 2009, pp. 213-216
[2] IBID, pp. 169-173
[3] http://medmol.es/glosario/105/
[4] María del C. Ríos de Molina. El estrés oxidativo y el destino celular. Revista QuímicaViva Volumen 2, Número 1, abril 2003, p. 2. Consultado en:http://www.quimicaviva.qb.fcen.uba.ar/Actualizaciones/estres%20oxidativo.htm
[5] Deriva del griego “xeno” (“extraño”) y “bio” (“vida”). Se aplica a los compuestos cuya estructura química en la naturaleza es poco frecuente o inexistente debido a que son compuestos sintetizados por el hombre en el laboratorio. La mayoría han aparecido en el medio ambiente durante los últimos 100 años.
http://www.ecured.cu/Xenobi%C3%B3tico
[6] Pompella et al. The changing faces of the glutation/Biochemical Pharmacology 66 (2003) 1499–150
[7] http://www.quimicaviva.qb.fcen.uba.ar/Actualizaciones/estres%20oxidativo.htm
[8] Noemí Cárdenas-Rodríguez y José Pedraza-Chaverri. Especies reactivas de oxígeno y sistemas antioxidantes: aspectos básicos. Profesores al dìa (biomedicina). Educación Química. Abril 2006 p. 167, consultado en: http://educacionquimica.info/include/downloadfile.php?pdf=pdf928.pdf
[9] IBID, p.167
[10] Alberto Boveris. La Evolución del Concepto de Radicales Libres en Biología y Medicina. Discurso de ingreso en la Academia Iberoamericana de Farmacia. Sevilla, 17 de marzo de 2005, Ars Pharm 2005; 46 (1)
p. 88. Disponible en: http://farmacia.ugr.es/ars/pdf/311.pdf
[11] IBID. p. 89
[12] Noemí Cárdenas-Rodríguez y José Pedraza-Chaverri. Op. cit. p. 169.
[13] Pratt, Charlotte W., and Cornely, Kathleen. Bioquímica. México: Editorial El Manual Moderno, 2012. ProQuest ebrary. Web. 21 mayo 2016, p. 536
[14] María del C. Ríos de Molina. El estrés oxidativo y el destino celular. Revista QuímicaViva Volumen 2, (2); Número 1, abril 2003, citando a: Hausladen A, Stambler I S, 1999. Nitrosative Stress. Methods Enzymol. 300: 389-395
http://www.quimicaviva.qb.fcen.uba.ar/Actualizaciones/estres%20oxidativo.htm
[15] Durante la producción celular ocurren fenómenos tales como la duplicación del material genético y su separación en dos juegos. La división celular, y por lo tanto la proliferación, es finamente regulada por una compleja maquinaria en la que participan, entre otros elementos, los denominados “factores de transcripción” que viajan al núcleo de la célula después de ser fosforilados.
AP-1, Un Factor de Transcripción Clásico. Rocío Alcántara Hernández. Departamento de Biología Celular, Instituto de Fisiología Celular, 04510.
www.smb.org.mx/smb-anterior/text/beb/beb98173123129.pdf
[16] Pratt, Charlotte W., and Cornely, Kathleen. Op.cit, p. 536
[17] Helmut Sies. Oxidative Strees. Conferencia Universidad de Chile, 2009. consultado en: http://www.frag-chile.cl/documentos/H_Sies_Free_Radical_School_Chile-2009.pdf
[18] G.B. Vigna, C. Delli Gatti, R. Fellin) Endothelial function and postprandial lipemia. Nutrition, Metabolism and Cardiovascular Diseases, Volume 14, Issue 3, June 2004, Pages 121-127
[19] Robert A. Vogel, Mary C. Corretti, Joel Gellman Cholesterol, cholesterol lowering, and endothelial function. Original Research Article. Progress in Cardiovascular Diseases, Volume 41, Issue 2, September–October 1998, Pages 117-136
[20] Fernando Cardona y Francisco José Tinahones. El eslabón Perdido del Síndrome metabólico: Hiperlipemia pospandrial y estrés oxidatico. Endocrinoll. Nutr. 200;53(5):345-52
[21] Craig M Hales and others, Prevalence of Obesity and Severe Obesity Among Adults: United States, 2017-2018 Key Findings Data from the National Health and Nutrition Examination Survey, 2017 <https://www.cdc.gov/nchs/products/index.htm.> [accessed 8 September 2020].
[22] John J. Reilly, ‘Childhood Obesity: An Overview’, Children & Society, 21.5 (2007), 390–96 <https://doi.org/10.1111/j.1099-0860.2007.00092.x>.
[23] CDC, National Diabetes Statistics Report 2020. Estimates of Diabetes and Its Burden in the United States., 2020 <https://www.cdc.gov/diabetes/pdfs/data/statistics/national-diabetes-statistics-report.pdf> [accessed 8 September 2020].
[24] Andrew Stokes and Samuel H Preston, ‘The Contribution of Rising Adiposity to the Increasing Prevalence of Diabetes in the United States’, 2017 <https://doi.org/10.1016/j.ypmed.2017.05.031>.
[25] Diego Hernández-Galdamez and others, ¿QUÉ CONSECUENCIAS TIENE LA PANDEMIA POR COVID-19 EN LAS ENFERMEDADES CRÓNICAS NO TRANSMISIBLES Y CÓMO REDUCIRLAS? NOTA TÉCNICA PP/NT/082 CENTRO DE INVESTIGACIÓN DEL INCAP PARA LA PREVENCIÓN DE LAS ENFERMEDADES CRÓNICAS-CIIPEC, INSTITUTO DE NUTRICIÓN DE CENTRO AMÉRICA Y PANAMÁ-INCAP AGOSTO 2020<http://www.incap.int/index.php/es/publicaciones-incap/555-incap-que-consecuencias-tiene-la-pandemia-por-covid-19-en-las-enfermedades-cronicas-no-transmisibles-y-como-reducirlas/file> [accessed 8 September 2020].